보로노이 feat. 글로벌 약물설계, 항암제 바이오텍

보로노이는 2015년에 설립되었으며, 2016년에는 시리즈A 펀딩을 통해 본격적인 바이오 관련 인프라 구축과 신약 개발을 추진하며 바이오 사업을 시작했습니다. 회사 설립 이후 Kinase 표적 치료제 개발에 주력하며 독보적인 약물 설계 기술력을 갖추어 단기간 내에 다수의 파이프라인을 구축했습니다.

 

동사의 약물 설계 능력은 1) 선택성과 2) BBB(뇌혈관장벽) 투과성이 높은 핵심 기술을 바탕으로 개발되었습니다. 약물의 독성을 줄이기 위해 선택성을 높이는 후보물질에 대한 연구는 지속적으로 진행되고 있습니다. 특히, 뇌투과는 항암제에 있어서 매우 중요한 요소로, 폐암 환자의 50%가 뇌전이로 인해 사망하기 때문에 뇌투과율을 높이는 항암제는 혁신적인 역할을 할 수 있습니다. 동사는 약물 설계 분야에서 전문성을 보유한 연구 개발 인력을 보유하고 있으며, 과거 하버드 의대의 Passi Janne 박사를 자문위원으로 초빙하여 상호 시너지 효과를 내며 선택성과 BBB 투과성이 뛰어난 후보물질을 개발하고 있습니다.

 

 

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EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor, 상피세포 성장 인자 수용체) 치료제는 현재 암 치료제 시장에서 가장 주목받고 있는 시장입니다. EGFR은 상피세포 성장 호르몬을 감지하는 수용체로 작용합니다. 상피세포는 성장 호르몬이 수용체에 결합하면 세포의 성장, 분화 및 기타 작용에 기여합니다. 그러나 수용체에 돌연변이가 발생하면 성장 인자 감지가 어려워지고 세포의 발현 조절에 이상이 생기며 종양 발생의 원인이 됩니다. EGFR은 성장 인자인 EGF(Epidermal Growth Factor, 상피세포 성장 인자)와 결합할 수 있는 세포막 당단백질 수용체로 작용하여 세포 내 신호 전달에 관여하며 성장을 촉진합니다.

 

일반적으로 세포들 간의 정보 교환은 외부 인자(성장 인자, 신경전달물질, 호르몬 등)의 신호가 세포막에 있는 수용체에서 감지되어 세포 내로 전달되고 다양한 경로를 통해 핵 내로 신호가 전달됩니다. 이러한 신호 전달 과정에는 Kinase라고 불리는 효소가 관여하는데, 이 효소는 ATP와 같은 고에너지 분자의 인산화 반응을 촉매하는 인산 전달 효소입니다. Kinase의 대부분은 protein kinase(단백질 인산화 효소)로, 인체 내에는 500여 종류의 protein kinase가 존재합니다. 그 중 tyrosine kinase(티로신 키나제)은 세포 내 ATP로부터 한 개의 인산기를 tyrosine에 전달하여 세포 기능을 'on' 또는 'off'로 조절합니다. 이는 세포 내 신호 전달과 세포 활동을 조절하여 정상 세포의 성장에 중요한 역할을 합니다. 그러나 EGFR 돌연변이로 인한 비정상적인 tyrosine kinase 활성화는 암이나 자가면역 질환 등을 일으킵니다. 

 

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EGFR-TKI 치료제는 암세포의 증식을 억제하기 위해 유전자 돌연변이가 발생한 상피세포 수용체를 차단하여 신호전달경로를 억제하는 치료제입니다. 이는 유전자 돌연변이를 정확하게 타겟팅하므로 표적 항암제로 알려져 있습니다. 특히 폐암은 이러한 유전자 돌연변이로 인해 발병하는 경우가 많은데, 따라서 초기에는 폐암 치료제로 개발이 시작되었으며 향후 적응증 확장이 예상됩니다.

 

현재 폐암 치료제 시장에서 80%는 비소세포폐암 치료제를 차지하고 있습니다. 비소세포폐암은 전 세계적으로 약 1.7 백만 명의 환자가 있는 질환이며, 글로벌 데이터에 따르면 비소세포폐암 치료제 시장은 2019년 192억 달러에서 2029년에는 329억 달러로 연평균 5.5% 성장할 것으로 예상됩니다. 비소세포폐암 환자 중 약 30%는 EGFR 유전자 돌연변이로 인한 발병입니다. 2003년과 2004년에 FDA로부터 1세대 EGFR 저해제인 이레사(Gefitinib)와 타세바(Erlotinib)가 각각 허가를 받았습니다. 이들은 EGFR의 활성화를 억제하여 EGFR 수용체의 하위 신호전달을 차단하기 위해 ATP와 결합을 방해합니다. 이레사와 타세바는 주로 EGFR 돌연변이 중 Exon 19 Del와 L858R 돌연변이를 타겟으로 합니다. 그러나 약 12개월에서 14개월 후에 내성이 발생하며 T790M 돌연변이가 환자들에게 발견됩니다.

 

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동사는 VRN07과 VRN11이라는 후보물질을 소유하고 있으며, 이들은 높은 선택성과 뇌투과율을 갖고 있습니다. 암은 유전자 돌연변이로 인해 세포분열이 계속되어 발생하는데, 다양한 돌연변이가 암 성장에 영향을 미치는지 아직 확실히 밝혀지지 않아 정확한 단백질을 대상으로 할 수 없습니다. 그러나 일부 돌연변이는 이미 암 발생 원인으로 확인되었는데, 이러한 경우를 Genotype-Directed-Cancer(GDC)이라고 합니다. 대표적인 예로 EGFR T790M 돌연변이를 대상으로 하는 타그리소가 있습니다. GDC 분야의 가장 큰 특징은 신속한 승인 가능성입니다. 돌연변이에 선택적으로 효과적인 약물 설계가 가능하다면 임상 결과가 우수하여 임상 1, 2상에서도 승인을 받을 수 있습니다.

 

예를 들어 비소세포폐암 치료제인 타그리소는 신속한 승인을 받아 개발 후 2년 8개월 만에 승인을 받았습니다. 동사에서 가장 기대되는 후보물질은 EGFR Exon20 INS를 타겟으로 하는 VRN07과 EGFR C797S를 타겟으로 하는 VRN11입니다. VRN07은 현재 한국뿐만 아니라 미국과 호주에서 임상 1a/b상을 진행 중이며, 2024년에 신속한 승인을 목표로 하고 있습니다. 폐암 환자의 30%에서 50%가 뇌로 전이되므로, 약물이 뇌로 효과적으로 침투할 수 있다면 더 좋은 효과를 얻을 수 있습니다. 동사는 현재 다케다에서 개발 중인 후보물질과의 동물실험 결과, 뇌투과율이 월등히 높다는 것을 확인하였으며, 이로 인해 긍정적인 임상 결과가 기대됩니다. 임상 1상 결과는 2023년 하반기 중에 발표될 예정이며, 첫 번째 객관적 반응률(ORR) 데이터와 뇌전이 환자 데이터에 특히 주목이 기대됩니다.

 

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동사의 두 번째 투자 포인트는 유방암 치료제 후보물질인 VRN10(HER2 타겟)에 대한 향후 기술 수출의 기대감이 높은 점입니다. 기존 HER2 타겟 후보물질은 주로 항체 치료제와 TKI 치료제로 나뉘는데, 항체 치료제는 분자량이 크기 때문에 뇌투과율이 낮고 부작용이 발생하는 단점이 있습니다. 반면에 TKI 약물은 분자량이 작아 뇌투과율이 높으면서도 부작용이 적은 장점이 있습니다. 동사의 HER2 타겟 치료제인 VRN10은 기존 TKI 치료제인 투카티닙보다 효능이 높고, 뇌혈관 투과율도 28%로 투카티닙의 3%보다 월등히 높으며 부작용도 낮다는 것이 전임상에서 입증되었습니다. VRN10은 현재 전임상을 완료하고, 2023년 말에 임상 1상 IND 승인을 목표로 진행 중입니다. 전임상에서 높은 뇌혈관 투과율을 보여 기술 수출에 대한 기대감이 크게 나타나고 있습니다. 동사의 후보물질이 우수한 효능을 나타낼 수 있는 이유는 후보물질 발굴 단계에서 다른 업체들보다 뛰어난 기술력을 바탕으로 발굴되기 때문입니다. 우선, 동사는 국내에서 유일하게 Kinase Full Profiling Data를 기반으로 선택적인 약물 설계를 진행하고 있습니다. Kinase Full Profiling은 기존 신약개발 회사들의 후보물질 발굴과는 다른 방식입니다. 기존 신약개발 회사들은 한 가지 단백질을 타겟으로 후보물질을 개발하는데, 그 한 가지 타겟에만 효능이 있는지를 확인합니다. 이러한 방식은 후보물질이 다른 정상적인 타겟에도 영향을 미칠 수 있는 Off-Target 효과가 나타날 경우, 부작용을 초래할 수 있는 단점이 있습니다.

 

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