지아이이노베이션 - 항암제와 알레르기(CSU, 천식, 아토피) 치료 솔루션 ft.GI-301

지아이이노베이션은 바이오벤처 기업으로, 혁신적인 단백질 신약을 개발하기 위해 탄탄한 중개연구를 수행하고 있습니다. 지아이이노베이션의 연구개발 분야는 면역항암제와 알레르기 치료제이며, GI-SMART™ 플랫폼을 활용하여 이중융합단백질을 개발하고 있습니다. 현재는 기존의 면역항암제와 알레르기 치료제뿐만 아니라, 비알콜성 지방간염(NASH) 치료제 등 후속 파이프라인 개발에도 매진하고 있습니다.

 

 

지아이이노베이션은 전 세계의 난치성 질환 환자들을 대상으로 치료제 개발에 최선을 다하고 있습니다. 신약 후보물질 개발 전문 기업으로서, 비임상 또는 초기 임상단계에서 신약 후보물질을 기술이전(License-Out, L/O)하는 사업을 진행하고 있습니다.

 

 

 

GI-301 구조

 

GI-301 가능성

 

 

GI-301은 CSU(만성 특발성 두드러기), 천식, 아토피성 피부염 치료를 위한 알러지 치료제입니다. 알러지는 면역체계의 과도한 반응으로 인해 발생하는 Immunology의 대표적인 질환입니다. GI-301은 IgE를 효과적으로 포획하는 IgE trap으로, 알러지 반응을 억제할 수 있습니다. 일반적인 IgE antibody보다 IgE 결합력이 70배 가량 뛰어나고, 700IU/ml 이상의 고농도 IgE 환자에서 치료효능을 보입니다. GI-301의 Phase 1a 임상 결과에서는 졸레어 대비 혈중 free IgE 농도를 떨어뜨리는 시간이 확연히 뛰어난 것이 확인되었습니다. 이는 중등도 IgE 농도인 400~500IU/ml 환자를 대상으로 한 데이터이며, 고농도 IgE(700IU/ml 이상) 환자에 대한 Part B 결과도 긍정적으로 도출되었습니다. GI-301은 알러지 치료에 있어서 높은 효과를 보이는 약물 중 하나입니다.

 

알러지는 자가면역질환과 구분되는 질환으로, 그러나 일부 알러지 환자들은 anti-IgE/FcεRI 자가항체 수치가 높은 경향이 있다. 이러한 환자들에서 자가항체를 저해하면 증상이 억제될 수 있으며, 아토피성피부염 환자의 경우 혈청 IgE 자가항체 수치가 증가하는 경우가 있다. 아토피성피부염 환자의 14개 연구결과에서 약 23~91%의 환자가 자가항체를 보유하였으며, CSU 및 천식 환자에서도 자가항체가 발견된다. GI-301은 이러한 자가항체와 높은 친화도로 결합하여 비만세포와 경쟁적 저해를 통해 항체매개 과민반응을 효과적으로 저해할 수 있다. CSU 환자에서는 slow responder에서 자가항체 보유 환자 비율이 많은 것으로 나타났다.

 

 

 

 

졸레어 아나필락시스 

 

 

졸레어의 가장 큰 부작용 중 하나인 아나필락시스는 생명을 위협하는 중대한 부작용으로 약 0.2%의 환자에서 발생하고 있으며 이는 졸레어와 free-IgE가 결합하여 형성하는 IC 때문이라고 알려져 있습니다. 그러나 GI-301은 free-IgE와 1:1로 결합하여 Immune complexes 응집을 방지하고 아나필락시스를 관찰하지 못하였습니다. 이러한 특성은 더 적은 투약으로도 우수한 효과를 보이는 이유 중 하나입니다. 또한, GI-301은 국소 피부염증 역시 IC와 FcγR의 결합을 방지하는 가설도 제기되어 더욱 많은 기대를 받고 있습니다.

 

지난해 7월, 지아이이노베이션은 약 1.4조원에 해당하는 글로벌 판권 라이선스를 유한양행에게 일본을 제외하고 판매했습니다. 이에 따라 제3자에게 기술이전 시 수익은 지아이이노베이션과 유한양행이 각각 5대5로 나누기로 협약했습니다. 이번 계약으로 지아이이노베이션은 연내 일본에서의 기술 수출을 목표로 하고, 계약 금액은 시장 규모에 따라 예상됩니다. 라이선스 이후, 유한양행은 국내 임상시험을 성공적으로 진행하였습니다. 2021년 7월에는 제1a단계, 2022년 8월에는 제1b단계의 IND 승인을 받았으며, 하나의 추가적인 제1b단계를 예정하고 있습니다.

 

제1a 및 제1b(MED) 단계는 IgE 수치가 높은 아토피성 대상자 및 경증 알러지 환자를 대상으로 PK/PD를 확인하고자 합니다. 그러나 제2번째 제1b(PoC) 단계는 이미 최적 용량을 확인하였으며, 이 용량을 기반으로 중등도에서 중증의 만성 자발성 두드러기(CSU) 환자를 대상으로 PoC를 입증합니다. 이것이 가장 큰 차이점입니다. 제1b(MED) 단계의 top line data는 올해 하반기에 확인할 예정이며, 2Q24에는 최종 결과가 나올 것으로 예상됩니다. 제1b PoC 단계는 내년에 결과가 발표될 것으로 예상되며, 또한 회사는 2024년 내에 제2단계로 진입하는 것을 목표로 합니다.

 

 

 

천식에서 아토피로 확장

 

 

 

GI-301은 IgE를 직접 타겟하여 알러지 질환을 치료할 수 있는 약물입니다. 졸레어와 비슷한 작용 원리를 가지고 있지만, 졸레어는 일부 알러지 질환에만 적용 가능합니다. 반면 GI-301은 IgE 저해 효능이 높아 아토피성 피부염 등에서 높은 효과를 보일 것으로 예상됩니다. GI-301은 듀피젠트보다 생산 수율이 높아 더 저렴한 가격에 공급할 수 있으므로 추가 라이선스 아웃 딜에서 중요한 역할을 할 것으로 예상됩니다. 이는 환자들에게 더 큰 혜택을 줄 수 있을 것입니다. 또한, 일본에서는 삼나무 알러지 시장이 크기 때문에 GI-301의 전임상이 진행 중입니다. 이를 통해 듀피젠트와의 효능 비교 결과를 얻을 수 있을 것으로 예상됩니다. 하반기에는 결과가 나올 예정이며, 이러한 결과는 GI-301의 향후 전망에 큰 영향을 미칠 것입니다.

 

GI-301 침투 가능 시장

 

 

GI-301 시장 규모 

 

 

지아이이노베이션은 CSU에 대한 치료제 개발을 위해 노력하고 있는 기업입니다. 현재 Phase 1b에서는 히스타민 불응성 환자군, 졸레어 불응성 환자군, 그리고 히스타민 불응성 CIU 환자군 등 총 3가지 환자군을 대상으로 연구가 진행 중입니다. 만약 히스타민 불응성 환자군에서 졸레어보다 우수한 효능을 입증하면, GI-301은 졸레어가 차지하고 있는 15% CSU 시장을 대체할 수 있을 것으로 예상됩니다. 또한 GI-301은 졸레어보다 혈중 IgE 농도 제어능과 제어기간이 더 길기 때문에, 졸레어 대비 우월한 결과를 보일 가능성이 있습니다. 그러나 만약 졸레어 대비 우월성을 입증하지 못하면, GI-301은 히스타민 불응성 환자군에서 졸레어 및 듀피젠트와 경쟁하게 될 것입니다. 특히 졸레어 불응성 CSU 환자의 경우 항히스타민제 사용에도 불응하여 중등도 이상의 환자가 대부분이기 때문에 생물학적 제제에 대한 수요가 높습니다. 따라서 GI-301이 졸레어 불응성 환자군에서 임상적 유의성을 입증하면, 약 35%의 CSU 환자군을 대상으로하는 first-in-class 약물로 자리 잡을 수 있을 것입니다.

 

 

 

천식 및 부비동염

 

 

천식은 생물학적 제제 시장에서 가장 큰 시장 중 하나입니다. 사노피의 듀피젠트는 이 적응증에서 연간 20억 달러 이상의 매출을 올리고 있으며, 총 시장 규모는 2021년 기준 179억 달러에 달합니다. 천식은 3가지 유형으로 구분되며, 각 유형마다 다른 치료법이 필요합니다. 현재 천식 시장에는 5개의 경쟁 업체가 존재하며, 듀피젠트와 졸레어는 알러지성 천식 치료제 시장에서 경쟁 중입니다. 듀피젠트는 현재 시장점유율 37%를 차지하고 있으며, 졸레어는 18%를 차지하고 있습니다. 그러나 높은 혈중 IgE 농도를 가진 중증 천식 환자의 경우 고농도 IgE 저해 치료제가 필요하기 때문에 더 나은 치료 제품이 필요합니다. 천식 환자 중 60%가 알러지성 천식에 해당하므로, 이에 대한 수요가 매우 큽니다.

 

아토피성피부염 시장규모

 

 

IL-2 저해제

 

 

현재 면역항암제 시장에서는 키트루다가 독보적인 지위를 차지하고 있습니다. 경쟁 업체들인 여보이, 티센트릭 등은 각자의 영역을 넓히기 위해 적응증 확장을 시도해왔지만, 가속승인을 통해 우선적으로 차지한 티센트릭 역시 완전승인 입증에 실패하여 적응증이 축소되는 모습을 보여주고 있습니다. 이와는 달리 키트루다는 병용투여를 통해 1차치료제로서 자리 잡았습니다. 면역항암제는 암 조직 내 면역세포를 자극시켜 암을 공격하는데, 이를 위해서는 암세포 내부에 면역세포가 분포해 있어야 합니다. 만약 분포되어 있지 않다면 면역기능을 증강시키기 어렵습니다. 이러한 경우를 Cold tumor라고 부르며, 암 조직 내 약 30%의 환자에게만 반응하는 것으로 알려져 있습니다. 나머지 70%는 Cold tumor에 해당하며, 글로벌 빅파마들은 이러한 경우 Hot tumor로 전환시킬 수 있는 방법을 연구하고 있습니다. 이에 따라 면역증강단백 질 IL-2는 부족한 면역세포를 증식 및 활성화시키는 치료제로 주목받고 있습니다. 면역항암제의 효과를 높이기 위해 Cold tumor를 Hot tumor로 바꿀 수 있는 방법을 지속적으로 연구하고 있습니다.

 

 

 

종양 전달 개선

 

 

2022년 3월, 넥타의 IL-2 Phase 3 실패는 바이오테크 업계에 충격을 안겼습니다. 그러나 이번 실패로 인해 IL-2 라이선스 아웃에서 가장 중요한 점은 아직 글로벌 빅파마들의 관심이 남아 있는 것입니다. 사노피와 로슈는 여전히 IL-2 관련 파이프라인을 개발 중이며 베링거 인겔하임도 공동계약 연구를 체결했습니다. 특히, 베링거 인겔하임사는 2022년 6월, 미국 바이오텍인 트루티노 바이오사와 새로운 공동계약 연구를 체결했습니다.  트루티노은 종양 미세환경에 도달했을 때 특정 조건에 의해 사이토카인이 노출되는 플랫폼을 바탕으로, IL-2의 부작용을 최소화시켜 고용량 투여를 가능하게 하는 장점이 있습니다.

 

지아이이노베이션의 GI-101과 102는 CD80 작용기를 가지고 있으며, 이 작용기의 핵심은 tumor targeting입니다. Tumor는 CTLA-4를 많이 발현하기 때문에 CD80 작용기를 가지고 있을 때 IL-2를 암세포로 전달하기 용이하다는 장점이 있습니다. 따라서, 고용량 투여가 가능합니다. 로슈의 RG6279는 PD-1/IL-2v 이중항체로, PD-1은 Treg를 저해할 수 없지만 CTLA-4는 Treg 저해 기전이 명확하게 밝혀져 있기 때문에 로슈보다 효과적일 것으로 예상됩니다. 또한, CTLA-4는 기존에 부작용이 많았던 타겟으로 우려를 샀던 것과는 달리 현재 내약성에서도 좋은 성능을 보여주고 있습니다.

 

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