네오이뮨텍 - 글로벌 면역 항암제

네오이뮨텍은 미국에 설립된 생명공학 기업으로, 2021년 3월 코스닥에 상장되었다. NT-I7 (지속형 IL-7) 단일 파이프라인을 중심으로, CR-7, CAR-7, Check-7, VAX-7, Mono-7 등 5개의 임상 프로그램과 20개의 적응증에 대한 임상을 진행하고 있다.

 

NT-I7은 지속형 인터루킨7 (IL-7)으로 IL-7은 T세포, 킬러 T세포, 기억 T세포의 증가를 통해 항암 기능을 가진다. 기존의 변형없는 IL-7은 반감기가 짧고 생산이 어려워, 프랑스의 Cytheris사가 IL-7 기반 의약품 개발 도중 상업화를 포기했다. 하지만 NT-I7은 IL-7에 제넥신의 hyFc를 융합하여 반감기를 3-5배 개선 시켰으며, IL-7의 N 말단에 3개의 소수성 아미노산을 첨가하여 생산 수율을 상용화 가능할 수준 (1g/L) 으로 발전시켰다.

 

네오이뮨텍은 NT-I7에 대해 전체 항암제 시장의 80%를 차지하는 북미, 중미, 남미 및 유럽 지역 적용 실시권을 보유하고 있다. 또한 향후 NT-I7 매출이 발생하면 네오이뮨텍 65%, 제넥신 35%의 이익 배분을 할 예정이다. NT-I7에 대해 이미 두 건의 기술 이전이 체결되었다. 2017년 12월 중국 I-Mab Biopharma사에 5.6억달 러 (계약금 1,200만달러, 마일스톤 5억 4,800만달러) 규모 중국 지역 기술 수출 계약 체결에 이어, 2021 년 2월 동남아 제약사 칼베 파르마의 자회사인 인도네시아 KG BIO에 계약금 2,700만달러, 마읷스톤 11억달러로 기술 이전을 했다.

 

네오이뮨텍의 현재

 

 

NT-I7 이란

 

IL-7은 T세포(CD4+, CD8+)에 존재하는 IL-7R를 통해 Naïve T cell과 Memory T cell 의 증폭과 분화를 촉진하며, Immune Effector Cell의 암으로의 침윤(infiltrating)을 촉진해 항암 효능을 나타낼 수 있을 것으로 생각되고 있다. 다만 기질세포(stromal cell), 상피세포(epithelial cell), 섬유아세포(fibroblast) 등에서 소량 분비되며, 반감기가 짧아 자연적으로 항암 작용이 더 약하다.

 

NT-I7은 IL-7에 HyFc 기술을 적용해 반감기를 늘려 항암 작용을 높인 파이프라인이 다. HyFc는 Hybrid Fc의 약어로 항체의 Fc Region을 융합하여 체내에서 반감기를 늘리 는 기술이다. FcRn 결합력이 우수한 IgG4와 Hinge 유연성이 높은 IgD의 Fc Region을 융합하여 반감기를 늘린다. 또한 ADCC(Antibody Dependent Cell mediated cytotoxicity), CDC(Complement Dependent Cytotoxicity)를 거의 유발하지 않는다는 특징이 있다.

 

NIT-107 study는 신규 진단 교모세포종(glioblastoma, GBM) 환자를 대상으로 하는 임 상 1상 시험이다. 현재 GBM의 표준 치료는 수술 이후 방사선 치료(Radio Therapy, RT)와 Themozolamide(TMZ)를 통한 화학요법으로 이루어진다. 이번 study에서는 RT, TMZ의 표준요법에 NT-I7을 병용으로 투여했다. 용량 증량 단계로 60~ 960 ug/kg으 로 구성되었다. 17명 중 16명이 1년 생존하며 표준요법의 25% 대비 크게 높아진 94%의 1년 생존률을 확인했다. 또한 10명의 환자가 관찰 시점에서 생존함에 따라 일부 관찰 기간이 짧은 고 용량군의 경우 추가 관찰에 따라 생존 기간은 늘어날 가능성이 높다.

 

 

네오이뮨텍 임상결과

 

대장암은 대표적인 Cold Tumor로 현재 전이성, 절제 불가 대장암의 1차 치료로는 항암화학요법과 Avastin이나 Cyramza 등 신생혈관억제제의 병용 요법이 사용되며, MSI-H/dMMR(Microsatellite instability high/ DNA mismatch repair deficient) 변 이가 확인된 환자에 한정하여 Keytruda나 Opdivo+Yervoy의 면역관문억제제가 사용 되고 있다. 이후 재발한 환자에게 사용할 수 있는 신약은 Stivarga 정도에 불과해Unmet Needs가 크다. 특히 MSS(microsatellite stable) 대장암은 면역관문억제제의 반응률이 낮아 Lenvima(Lenvatinib, VEGFR kinase inhibitor), cobimetinib(MEK 저 해제) 등과의 병용 임상이 진행 중인 적응증이다.

 

고형암을 대상으로 한 Keytruda 병용 임상 1상 NIT-110 study 에서는 MSS대장암을 대상으로 18%(3/17, iRECIST 기준), 6%(1/17, RECIST 1.1 기준)의 반응률을 확인했 으며, Data cut off 시점에서 17명 중 7명이 치료를 계속했다. 이후 발표 가능한 관찰 결과를 통해 생존 기간 등의 추가 지표를 확인할 수 있을 예정이다.

 

네오이뮨텍 임상

 

췌장암을 대상으로는 6%(1/17, RECIST 1.1 기준)의 객관적 반응률을 확인했으며 Data cut off 시점에서 17명 중 6명이 치료를 계속했다. 이후 생존 기간 등의 추가 지표 확인이 가능하다. 췌장암은 면역관문억제제에 반응률이 낮으며 MSI-H/dMMR 변 이가 확인된 일부 환자에서만 면역관문억제제가 사용되고 있다. KEYNOTE-158 study에서 MSI-H/dMMR 췌장암을 대상으로 Keytruda 단독 요법은 18%(4/22)의 ORR을 확인한 바 있다.

 

 

확인된 T cell 증폭. 앞으로 확인할 항암효과와의 추가적인 상관관계

 

 

또한 이번 결과에서 중요한 부분은 NT-I7 투여에 따라 Tscm(T memory stem cell)이 50배까지 증가하하는 것과 CD8+ T 세포, TIL 증가를 확인했다는 점이다. Tscm은 항원을 만난 T 세포로, 체내에 12~25년간 생존하며 강력한 분화/자가증식 능력을 보유 했다고 알려져 있다(Nature medicine, 2017). 현재 환자 수가 적어 Tscm의 증폭 정도 와 객관적 반응률 간의 상관관계가 완벽히 확인되지는 않으나, 추후 후기 임상 결과에 서 이러한 상관 관계를 확인할 수 있을 것으로 기대된다. Tscm, CD8+ T 세포의 증가 와 임상 반응(ORR, PFS, OS 등)에 대한 상관관계가 확보될 경우, 강력한 바이오마커가 될 수 있을 것으로 기대된다.

 

 

네오이뮨텍 임상

 

조기암으로의 적응증 확장에 주목하는 Keytruda

 

 

면역관문억제제들은 지속적으로 적응증을 늘려가고 있다. 면역관문억제제들의 적응증 확대에서 주목할 부분은 조기암으로의 확장이다. 암의 병기는 암 크기와 전이 정도에 따라 따라 1기,2기,3기,4기로 구분되며 암종에 따 라 차이는 있으나 일반적으로 3기는 림프절 전이가 발생한 상태, 4기는 원격 장기 전이가 발생한 상태를 의미한다. 1~3A기에 해당하는 조기 암의 경우, 절제술을 기본으로 하며, 수술 전/후의 보조 요법으로 방사선치료(Radiation therapy, RT)와 화학항암요법 을 사용하며, 면역관문억제제를 비롯한 대부분의 신규 항암제들은 전이 또는 재발로 치료 옵션이 없는 3B~4기 환자를 대상으로 한다.

Keytruda의 경우 삼중음성유방암(Triple Negative Breast Cancer, TNBC), 신장세포암, 흑색 종에 해당하는 3개 적응증을 대상으로 수술 전/후 보조요법으로 승인을 받았으며, Opdivo의 경우 식도암과 방광암에 Tecentriq의 경우 비소세포폐암(NSCLC)의 수술 후 보조요법으로 승인을 받았다. 면역관문억제제들은 임상 결과를 통해 조기 암에 사용함 으로써 장기 생존율을 높인다는 결과를 발표하고 있다. NT-I7은 항암화학요법, 방사선치료로 감소한 림프구를 늘려줄 수 있다는 점에서 앞으로 보조요법으로의 병용 임상 확장도 기대된다.

 

네오이뮨텍 keytruda

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